다세포동물(metazoan) 생쥐 구조 대응

메타 전제

판정

메타 전제. 매핑 대상이 아니다. 생쥐의 분자·세포·조직·기관 수준에 걸친 생리학적 상태 공간이 비어 있지 않다는 사실은 생쥐라는 다세포 개체의 존재 자체가 전제한다.

메타 전제

판정

메타 전제. 매핑 대상이 아니다. 생쥐는 세포 내 소기관 구획화부터 세포·조직·기관·기관계의 위계적 분화를 통해 이 조건을 충족한다. 구분은 단일 수준이 아니라 분자에서 개체에 이르는 다층 구조로 나타난다.

메타 전제

판정

메타 전제. 매핑 대상이 아니다. 생쥐는 세포 내 분자 상호작용 네트워크부터 세포 간 직접·매개 신호전달, 내분비·신경 전도에 이르는 다층 관계 구조를 통해 이 조건을 충족한다.

메타 전제

판정

메타 전제. 매핑 대상이 아니다. 생쥐는 화학 반응과 세포주기 전환부터 조직 갱신, 발생·노화·생식주기에 이르는 다층 전이 구조를 통해 이 조건을 충족한다.

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 장 상피의 Lgr5+ 줄기세포 계통 추적에서 클론 생존 분포가 중성 경쟁(neutral drift) 통계를 따른다(Snippert et al. 2010). 적응면역 림프구의 항원 수용체는 V·D·J 유전자 분절의 재조합으로 형성되며(Tonegawa 1983), 같은 유전자형 개체에서 수백만 개 이상의 서로 다른 수용체 서열이 검출된다(Schatz & Ji 2011). 동일 유전자형의 일란성 동복 생쥐를 같은 환경에서 사육한 장기 종단 관찰에서, 개체 간 탐색 엔트로피(roaming entropy)가 시간에 따라 증가한다(Freund et al. 2013).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 모든 전이 결과가 사전에 결정되어 있다면 |Ω|가 실효적으로 1이 되어 분기 자체가 존재하지 않을 것이다. 줄기세포 운명의 중성 경쟁, 림프구 수용체 재조합의 무작위성, 그리고 동일 유전자형 개체에서 발달하는 행동 변동성은 전이 결과가 세포에서 개체에 이르는 다층에서 사전에 고정되지 않음을 시사한다. 특히 림프구 수용체 다양성은 같은 유전자형 안에서 결정 이전 분기가 분자 수준에서 생성되는 구조라고 볼 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 단일 경로 고정은 I_min 붕괴로 이어지고, 생쥐에서 줄기세포 운명의 중성 경쟁, V(D)J 재조합 기반 수용체 다양성, 그리고 일란성 동복 개체 사이의 행동 변동성이 관찰된다. 결과가 사전에 결정되지 않는다는 조건이 세포에서 개체에 이르는 다층에서 모두 만족된다.

참고

• Snippert HJ et al., Intestinal Crypt Homeostasis Results from Neutral Competition between Symmetrically Dividing Lgr5 Stem Cells, Cell 143(1):134–144, 2010 — DOI
• Tonegawa S., Somatic generation of antibody diversity, Nature 302(5909):575–581, 1983 — DOI
• Schatz DG, Ji Y., Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination, Nat Rev Immunol 11(4):251–263, 2011 — DOI
• Freund J et al., Emergence of Individuality in Genetically Identical Mice, Science 340(6133):756–759, 2013 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐의 모든 세포는 특정 리간드-수용체 결합을 통해서만 외부 신호를 감지하며, 감지의 정밀도에는 분자 확산의 통계적 요동에 의한 물리적 하한이 존재한다(Berg & Purcell 1977). 다세포 수준에서 후각 상피에는 약 1,000종의 G단백질 결합 후각 수용체 유전자가 검출되며, 각 후각 신경세포는 단일 수용체 종류만을 발현한다(Buck & Axel 1991). 망막의 광수용 세포는 단일 광자에 반응하는 양자 한계 수준에서 작동한다(Rieke & Baylor 1998). 생쥐 시각 피질 V1 신경세포는 망막 입력에 대해 특정 방향성·공간 빈도에 선택적으로 반응하는 수용 영역(receptive field)을 가지는 것이 측정되며, 이 수용 영역은 망막 전체 정보가 아닌 자극의 부분 특징에 대해서만 반응하는 것이 검출된다(Niell & Stryker 2008).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 환경 상태에 손실 없이 접근할 수 있다면 분자 감지의 물리적 하한, 후각 수용체 종류의 유한성, 광수용의 양자 한계, 시각 피질 수용 영역의 선택성이 존재할 이유가 없다고 볼 수 있다. 분자에서 신경 회로에 이르는 모든 감지 단계가 부분적·손실적이라는 것은 관측 사상이 Ω 전체를 보존하지 않음을 시사한다. 다층 감지 구조는 동시에 관측 자체가 존재한다는 D5의 양면 조건을 모두 충족하는 것으로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 관측 부재 또는 손실 없는 관측은 모두 I_min 붕괴로 이어지고, 생쥐에서 분자 수용체 감지(Berg-Purcell 한계), 후각 수용체의 종류 제한, 광수용의 양자 한계, 시각 피질의 수용 영역 변환이 관찰된다. 관측이 존재하면서 동시에 손실적이라는 D5의 양면 조건이 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 만족된다.

참고

• Berg HC, Purcell EM., Physics of chemoreception, Biophys J 20(2):193–219, 1977 — DOI
• Niell CM, Stryker MP., Highly selective receptive fields in mouse visual cortex, J Neurosci 28(30):7520–7536, 2008 — DOI
• Buck L, Axel R., A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition, Cell 65(1):175–187, 1991 — DOI
• Rieke F, Baylor DA., Single-photon detection by rod cells of the retina, Rev Mod Phys 70(3):1027–1036, 1998 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐의 모든 세포에서 대사 경로(해당과정 10단계, TCA 회로)와 세포주기 체크포인트(G1/S, G2/M)는 동일한 효소 순서와 조건 검증을 반복하는 고정 패턴으로 진행된다. 다세포 수준에서 시각교차상핵(SCN)의 일주기 진동자는 Bmal1·Clock·Per·Cry 유전자의 전사-번역 음성 되먹임 회로로 형성되며, 이 회로의 필수 구성 요소인 Clock 유전자는 생쥐에서 동정되었다(Vitaterna et al. 1994). SCN 신경세포 단위에서 자율적으로 약 24시간 주기의 발현 진동이 검출되며, 다수 신경세포 사이의 동기화 패턴이 관찰된다(Mohawk & Takahashi 2011). 발생 과정에서는 척추동물 Hox 유전자 cluster가 염색체상 배치 순서와 일치하는 시간·공간 발현 패턴을 보이며, 이 패턴을 따라 체축의 분절 정체성이 형성된다(Krumlauf 1994). 심박과 호흡은 생쥐의 일생 동안 동일한 주기 구조로 반복 진행된다.

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 전이가 어떠한 반복 패턴도 가지지 않는다면 대사·세포주기 같은 분자 수준 과정도, 일주기 진동이나 심박 같은 개체 수준 과정도, 발생 단계의 분절 형성도 유지되지 않을 것이라고 볼 수 있다. 동일한 효소 순서, 24시간 주기 발현, Hox 발현 순서, 심박 주기는 전이 사이에 누적된 규칙성이 분자에서 개체에 이르는 다층에서 존재함을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 반복 패턴 부재는 지속 가능한 상태 유지 불가로 이어지고, 생쥐에서 대사 경로의 효소 순서, 세포주기 체크포인트, SCN 일주기 진동자, Hox cluster 발생 프로그램, 심박·호흡 주기가 분자에서 개체에 이르는 모든 수준에서 관찰된다. 반복 전이 패턴의 존재라는 D6의 조건이 다층에서 만족된다.

참고

• Vitaterna MH et al., Mutagenesis and Mapping of a Mouse Gene, Clock, Essential for Circadian Behavior, Science 264(5159):719–725, 1994 — DOI
• Mohawk JA, Takahashi JS., Cell autonomy and synchrony of suprachiasmatic nucleus circadian oscillators, Trends Neurosci 34(7):349–358, 2011 — DOI
• Krumlauf R., Hox genes in vertebrate development, Cell 78(2):191–201, 1994 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포 수준에서 mTOR(영양·에너지), p53(DNA 손상), MAPK(성장 인자), YAP/TAZ(기계적 힘·밀도)는 서로 다른 자극 입력에 독립적으로 반응하는 신호전달 경로로 측정되며, 같은 자극에 대해서도 각 경로마다 다른 시간 동역학으로 응답이 검출된다(Purvis & Lahav 2013). 생쥐 배아 섬유아세포(MEF)에서 TNF와 LPS는 동일한 IKK-NF-κB 모듈을 거치면서도 서로 다른 시간 프로파일과 되먹임 형태로 분기된 전사 프로그램을 산출하는 것이 측정되며, 이는 세포 응답이 단일 경로가 아니라 신호 정체와 시간 축의 조합으로 부호화됨을 보여준다(Werner et al. 2005). 다세포 수준에서 생쥐 비장 도움 T세포 클론은 사이토카인 분비 패턴에 따라 Th1 아형과 Th2 아형으로 분기되며, 두 아형은 서로 다른 면역 평가 축으로 작동한다(Mosmann & Coffman 1989). 개체 수준에서 시상하부-뇌하수체-부신축(HPA), 시상하부-뇌하수체-갑상샘축(HPT), 자율신경계 등 복수의 독립 회로가 동시에 스트레스 입력을 평가하는 알로스타시스(allostasis) 구조가 기술된다(McEwen 2007).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 평가 구조가 존재하지 않는다면 신호 입력에 대한 일관된 반응이 형성되지 않을 것이며, 평가가 단일 축으로 환원된다면 그 축의 실패 시 대안 경로가 남지 않는다고 볼 수 있다. 세포 신호전달 경로의 병렬성, p53 시간 동역학의 분리된 정보 부호화, Th1/Th2 면역 분기, 그리고 HPA·HPT·자율신경의 알로스타시스 구조는 복수 평가 축이 분자에서 개체에 이르는 다층에서 존재함을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 평가 부재와 단일 기준 평가는 모두 I_min 붕괴로 이어지고, 생쥐에서 세포 신호전달 경로의 병렬 응답, p53의 시간 동역학 부호화, Th1/Th2 면역 분기, 알로스타시스 구조가 관찰된다. 평가 차원 n ≥ 2의 조건이 분자에서 개체에 이르는 다층에서 만족된다.

참고

• Werner SL, Barken D, Hoffmann A., Stimulus specificity of gene expression programs determined by temporal control of IKK activity, Science 309(5742):1857–1861, 2005 — DOI
• Purvis JE, Lahav G., Encoding and decoding cellular information through signaling dynamics, Cell 152(5):945–956, 2013 — DOI
• Mosmann TR, Coffman RL., TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties, Annu Rev Immunol 7:145–173, 1989 — DOI
• McEwen BS., Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain, Physiol Rev 87(3):873–904, 2007 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐의 모든 세포는 인지질 이중층으로 형성된 세포막을 통해 내부 화학 환경(pH, 이온 농도, 단백질 조성)을 외부와 분리한 채 유지한다. 다세포 수준에서 상피세포 사이에는 클라우딘·오클루딘 단백질로 구성된 밀착연접(tight junction) 복합체가 검출되며, 인접 세포의 원형질막을 거의 결합 수준으로 봉합한다(Farquhar & Palade 1963). 중추신경계에서는 뇌 모세혈관 내피세포가 밀착연접으로 봉합되어 혈액과 뇌 실질 사이의 거대분자 통과를 차단하는 혈액뇌장벽(BBB)이 관찰된다(Reese & Karnovsky 1967). 표피의 가장 바깥층에는 각질세포와 세포간 지질 라멜라가 형성하는 각질층 장벽이 검출되며, 외부 환경과 체내 수분·전해질 환경을 분리한다(Elias 2005). 장 내강과 점막 고유층 사이에는 단층 상피, 점액층, 항균 펩티드가 결합된 점막 장벽이 형성된다(Peterson & Artis 2014).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 내부와 외부의 분해 구조를 가지지 않는다면 세포 내 화학 환경, 뇌 실질의 화학 항상성, 체내 수분 균형, 장내강과 체내 환경의 분리가 모두 유지되지 않을 것이라고 볼 수 있다. 세포막에서 상피 밀착연접, 혈액뇌장벽, 표피 각질층, 장 점막에 이르는 다층 구조는 내부/외부 분해가 분자에서 기관계에 이르는 모든 수준에서 존재함을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 경계 부재는 O(x)의 x 범위 부재로 이어지고, 생쥐에서 세포막, 상피 밀착연접, 혈액뇌장벽, 표피 각질층, 장 점막 장벽이 분자에서 기관계에 이르는 다층에서 관찰된다. 내부/외부 분해 구조의 존재라는 D8의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Farquhar MG, Palade GE., Junctional complexes in various epithelia, J Cell Biol 17(2):375–412, 1963 — DOI
• Reese TS, Karnovsky MJ., Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase, J Cell Biol 34(1):207–217, 1967 — DOI
• Elias PM., Stratum corneum defensive functions: an integrated view, J Invest Dermatol 125(2):183–200, 2005 — DOI
• Peterson LW, Artis D., Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis, Nat Rev Immunol 14(3):141–153, 2014 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 운명 결정(분열·분화·사멸)은 후성유전 표지(DNA 메틸화, 히스톤 변형)와 단백질 발현 변화에 의해 특정 상태로 고정된 채 기록된다. 4개 전사인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)의 강제 발현으로 생쥐 섬유아세포에서 유도만능 줄기세포(iPSC)로의 역분화가 가능하나, 그 효율은 약 0.01–0.1% 수준에서 측정되어, 한 번 고정된 상태가 자발적으로는 거의 풀리지 않는 것이 보고된다(Takahashi & Yamanaka 2006). 다세포 수준에서 생쥐 흉선 발달 중인 T세포는 강한 자기 항원에 결합하는 T세포 수용체를 발현하는 클론이 음성 선택을 통해 제거되며, 이 과정은 self superantigen에 반응하는 Vβ 보유 T세포가 흉선에서 발견되지 않는 것으로 검출된다(Kappler et al. 1987). 자기 항원에 결합하는 B세포는 단순 결실 외에도 무반응(anergy) 상태로 고정되어 면역 반응에 참여하지 않는 것이 형질전환 생쥐에서 관찰된다(Goodnow et al. 1988). 발달 중인 생쥐 시각 시스템에서 보체 단백질(C1q, C3) 표지를 매개로 약한 시냅스가 미세아교세포에 의해 선택적으로 제거되며, 이 시냅스 가지치기(synaptic pruning)는 정상 회로 형성 단계에서 진행된다(Schafer et al. 2012).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 어떠한 상태 고정 연산도 존재하지 않는다면 세포 운명, 림프구 클론 풀, 시냅스 회로 어느 것도 특정 상태로 고정되지 않을 것이며, 현재 상태 자체가 정의되지 않는다고 볼 수 있다. 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 분기 가능성 중 하나로 상태가 고정되어 누적된다는 것은 D9가 요구하는 상태 고정 연산이 다층에서 작동함을 시사한다. 모든 사례에서 행위자나 의도가 정의되지 않은 채 분자 기전만으로 상태 고정이 진행된다는 점은 D-Arch가 명시한 선택의 비목적성과 부합한다고 해석할 수 있다. 본 매핑은 D9의 상태 고정 연산의 존재에 한정하며, 그 결과로 가능한 옵션 집합 자체가 줄어드는 비가역 축소 측면은 D13에서 별도로 다룬다.

판정

정합. D-Arch에서 선택 부재는 현재 상태의 미정의로 이어지고, 생쥐에서 후성유전 표지 기반 세포 운명 고정, 흉선 T세포 음성 선택, B세포 무반응, 미세아교세포 매개 시냅스 가지치기가 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 관찰된다. 모든 사례에서 상태 고정이 의지나 목적의 개입 없이 분자 기전으로 진행된다는 점도 D9 정의의 비목적성 조건과 부합한다.

참고

• Takahashi K, Yamanaka S., Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors, Cell 126(4):663–676, 2006 — DOI
• Kappler JW, Roehm N, Marrack P., T cell tolerance by clonal elimination in the thymus, Cell 49(2):273–280, 1987 — DOI
• Goodnow CC et al., Altered immunoglobulin expression and functional silencing of self-reactive B lymphocytes in transgenic mice, Nature 334(6184):676–682, 1988 — DOI
• Schafer DP et al., Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner, Neuron 74(4):691–705, 2012 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐의 모든 세포에서 후성유전 표지(DNA 메틸화, 히스톤 변형)가 핵막 안쪽에 기록되며, 세포 분열 시 이 표지의 사본이 딸세포로 복제된다(Allis & Jenuwein 2016). 내인성 아포토시스(미토콘드리아 경로: 내부 손상 → BCL-2 → MOMP → 카스파제-9)와 외인성 아포토시스(사멸 수용체 경로: 외부 신호 → Fas/TNF-R → 카스파제-8)는 같은 결과(세포사)에 대해 서로 다른 분자 기계로 분리되어 검출된다(Green & Llambi 2015). 다세포 발생 과정에서 생쥐 초기 배아 세포의 후성유전 표지는 분화가 진행되는 동안 안정적으로 유지되거나 단계별로 재설정되며, 이 표지가 계통(lineage) 정체성과 함께 자손 세포로 전달되는 것이 관찰된다(Reik 2007).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐 세포의 선택 이력이 자기 경계 안에 기록되지 않는다면 직전 분화 결정이 다음 결정에 참조될 수 없고, 누적된 경로가 유지되지 않는다고 볼 수 있다. 후성유전 표지가 핵막 안쪽에 기록된 채 분열을 거쳐 복제된다는 것은 D10이 요구하는 자기 참조 사상(M: S → S)의 직접 구현으로 해석할 수 있다. 내인성과 외인성 아포토시스 경로의 분자 기계 분리는 선택의 원인이 경계 내부에서 왔는지 외부에서 왔는지를 경로 정체성 자체에 기록하는 구조를 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 귀속 부재는 선택의 누적 불가로 이어지고, 생쥐에서 후성유전 표지의 자기 참조적 기록과 분열 간 복제, 그리고 내인성/외인성 세포사 경로의 구조적 분리가 관찰된다. 발생 단계에서 계통(lineage) 정체성과 함께 후성유전 표지가 자손 세포로 전달되는 것도 같은 자기 참조 사상의 다세포 차원 근거로 검출된다.

참고

• Allis CD, Jenuwein T., The molecular hallmarks of epigenetic control, Nat Rev Genet 17(8):487–500, 2016 — DOI
• Green DR, Llambi F., Cell Death Signaling, Cold Spring Harb Perspect Biol 7(12):a006080, 2015 — DOI
• Reik W., Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development, Nature 447(7143):425–432, 2007 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포 수준에서 mTOR·p53·MAPK·YAP/TAZ 등 독립적 평가 축의 출력이 분열·분화·사멸이라는 단일 세포 출력으로 수렴되며, 이 수렴은 한 세포의 핵 안에 기록된 후성유전 표지(D10)의 제약 아래 진행된다. 다세포 수준에서 미접촉 도움 T세포는 IL-12, IL-4, TGF-β 등 복수의 사이토카인 입력이 통합된 결과로 Th1, Th2, Th17, Treg 중 하나의 계통으로 분극화되며, 이 결정은 동일 세포 안에서 일어난다(O'Shea & Paul 2010). 신경계에서는 상구(superior colliculus)의 단일 신경세포가 시각·청각·체성 감각 입력에 동시에 반응하며, 다중 자극 입력의 통합 출력이 단일 세포 발화로 측정된다(Stein & Stanford 2008). 설치류의 안와전두엽(OFC)과 내측 전두엽(mPFC) 신경세포에서 보상 가치, 위험, 비용 등 복수 변수에 대한 통합된 발화 패턴이 측정된다(Sul et al. 2010).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 복수 선택 연산이 하나의 귀속 단위 안에서 통합되지 않는다면 영양과 손상이 상충하는 세포 결정도, 다중 사이토카인 환경에서의 T세포 분극화도, 다감각 자극에 대한 단일 행동 출력도 일관되게 진행될 수 없을 것이라고 볼 수 있다. 분자·세포·신경 회로 수준에서 복수의 입력이 단일 출력으로 수렴하는 구조가 관찰된다는 것은 D11이 요구하는 통합 사상이 다층에서 작동함을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 통합 부재는 귀속의 시간 일관성 붕괴와 비가역 축소의 부정합으로 이어지고, 생쥐에서 세포 수준 다축 신호의 단일 결정 수렴, 도움 T세포 계통 분극화, 상구 다감각 통합, 전두엽 다변수 가치 부호화가 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 관찰된다. 통합의 대상이 가지는 내적 성질에 대해서는 어떠한 주장도 본문에 포함되지 않는다.

참고

• O'Shea JJ, Paul WE., Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells, Science 327(5969):1098–1102, 2010 — DOI
• Stein BE, Stanford TR., Multisensory integration: current issues from the perspective of the single neuron, Nat Rev Neurosci 9(4):255–266, 2008 — DOI
• Sul JH et al., Distinct roles of rodent orbitofrontal and medial prefrontal cortex in decision making, Neuron 66(3):449–460, 2010 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포 수준에서 pH, 칼슘 농도, 산화환원 균형 등 화학 파라미터가 교란된 후 음성 되먹임 회로에 의해 복원되는 것이 측정되며, Waddington 후성유전 경관에서 분화 상태가 끌개(attractor)로 유지된다. 다세포 수준에서 생쥐 시상하부 시각교차전 영역(POA)의 온도 민감 신경세포는 핵심 체온이 약 37°C 근방에서 유지되도록 떨림·갈색 지방 열 생산·피부 혈관 수축 같은 출력을 조절하며, 이 회로의 손상 시 항온성이 무너지는 것이 관찰된다(Morrison & Nakamura 2019). 시상하부 활궁핵의 렙틴 수용체 신경세포는 지방 조직에서 분비된 렙틴 농도에 따라 음성 되먹임으로 식이와 에너지 소비를 조절하며, 렙틴 결핍(ob/ob) 또는 수용체 결핍(db/db) 생쥐에서 체중이 정상 범위를 벗어나 발산하는 것이 검출된다(Schwartz et al. 2000). 췌장 베타 세포에서 분비된 인슐린은 표적 조직의 포도당 흡수를 매개하여 혈장 포도당 농도를 좁은 범위에서 유지하는 음성 되먹임 회로로 작동한다(Saltiel & Kahn 2001).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 특정 영역 근방에서 경로를 유지할 구조를 가지지 않는다면 화학 파라미터, 분화 상태, 체온, 체중, 혈당 어느 것도 일관된 영역에 머물 수 없을 것이며, 선택의 결과가 누적되지 않는다고 볼 수 있다. 분자·세포 수준의 음성 되먹임 회로에서 시상하부 매개 전신 항상성 회로에 이르는 다층 끌개 구조는 D12가 요구하는 안정 영역의 존재가 분자에서 개체에 이르는 모든 수준에서 만족됨을 시사한다. 이 회로들은 어떠한 목표를 추구하는 행위자 없이 분자 기전으로 작동하며, 안정성은 시스템이 유지되고 있을 때 관측되는 결과로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 안정성 부재는 일관된 경로 형성 불가로 이어지고, 생쥐에서 세포 수준 항상성 피드백, 분화 상태의 끌개적 유지, 시상하부 매개 체온·체중·혈당 항상성이 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰된다. 안정성의 형태나 정확도에 대한 추가 조건 없이, 안정 영역의 존재라는 D12의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Morrison SF, Nakamura K., Central Mechanisms for Thermoregulation, Annu Rev Physiol 81:285–308, 2019 — DOI
• Schwartz MW et al., Central nervous system control of food intake, Nature 404(6778):661–671, 2000 — DOI
• Saltiel AR, Kahn CR., Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism, Nature 414(6865):799–806, 2001 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포의 분화는 전능성 → 만능성 → 다능성 → 단능성의 위계로 진행되며, 각 단계에서 크로마틴 응축과 DNA 메틸화 증가에 의해 접근 가능한 유전자 영역의 집합 자체가 비가역적으로 줄어드는 것이 측정된다. 단능성 세포에서 만능성 세포로 역행하기 위해서는 4개 전사인자의 강제 발현이 필요하며, 그 역분화 효율이 약 0.01–0.1% 수준에 머무는 것은 옵션 집합이 한 번 줄어들면 자발적 회복이 거의 일어나지 않음을 시사한다(Takahashi & Yamanaka 2006). 다세포 수준에서 생쥐 시각 피질의 안구 우세 가소성은 출생 후 약 19–32일 사이의 결정적 시기(critical period) 안에서만 단안 차폐에 반응하여 재구성되며, 이 기간 종료 후에는 같은 차폐 자극에도 가소적 변화가 검출되지 않는다(Hensch 2005). 골수 B세포 발달은 pro-B → pre-B → immature B → mature B 단계로 진행되며, 각 단계의 유전자 발현 프로파일이 비가역적으로 계열 확정(commitment)된 상태로 측정된다(Hardy & Hayakawa 2001).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 선택이 가능한 옵션의 집합을 줄이지 않는다면 분화 단계, 신경 회로 가소성, 림프구 발달 단계 어느 것도 다음 단계로 고정되지 않고, 같은 입력에 대해 매번 동일한 가능성 공간에서 결정이 진행될 것이라고 볼 수 있다. 분화 위계의 비가역성, 결정적 시기 종료 후의 가소성 부재, B세포 단계의 비가역적 계열 확정은 D13이 요구하는 옵션 소거 연산이 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 작동함을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 옵션 축소 부재는 D9의 무력화로 이어지고, 생쥐에서 분화 위계의 비가역성, 시각 결정적 시기 종료 후 안구 우세 가소성 부재, B세포 단계 계열 확정이 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 관찰된다. 축소의 크기나 속도에 대한 추가 조건 없이, 옵션 소거의 존재라는 D13의 조건이 모든 수준에서 만족된다. Takahashi & Yamanaka 2006의 iPSC 효율 한계는 D9에서는 상태 고정 연산의 존재를 지지하는 사례로, D13에서는 같은 수치가 옵션 집합 자체의 비가역 축소를 지지하는 사례로 다른 차원에서 사용된다.

참고

• Takahashi K, Yamanaka S., Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors, Cell 126(4):663–676, 2006 — DOI
• Hensch TK., Critical period plasticity in local cortical circuits, Nat Rev Neurosci 6(11):877–888, 2005 — DOI
• Hardy RR, Hayakawa K., B cell development pathways, Annu Rev Immunol 19:595–621, 2001 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 신경세포의 시냅스에서는 장기 강화(LTP)와 장기 억압(LTD)을 유도하는 자극의 임계 자체가 그 시냅스의 직전 활동 이력에 의존하여 이동하는 sliding threshold 현상이 측정된다. 이 현상은 BCM(Bienenstock-Cooper-Munro) 이론으로 형식화되었으며, 가소성 규칙(어떤 입력이 강화로 또는 억압으로 분류되는가)이 활동 이력에 따라 변경되는 메타가소성(metaplasticity)이 생쥐 시각 피질과 해마에서 보고된다(Abraham 2008). 분자 수준에서는 SWI/SNF 같은 ATP 의존 크로마틴 리모델링 복합체가 유전자 영역의 접근성 자체를 변경하며, 이로써 어느 평가 회로가 가용한지를 결정하는 상위 계층이 형성되는 것이 보고된다(Clapier et al. 2017). SWI/SNF 구성 단백질의 결손은 다양한 생쥐 종양 모델에서 검출된다(Kadoch & Crabtree 2015).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 평가 구조가 평가 자체를 평가하는 상위 수준 구조 없이 단일한 채 고정된다면 환경 제약의 변화에도 같은 기준만 작동할 것이고, 결국 평가가 단일화되는 경로로 진입한다고 볼 수 있다. 메타가소성에서 가소성 규칙(J) 자체가 활동 이력에 따라 변경되는 구조는 J에 대한 J_meta의 직접 사례로 해석할 수 있다. 크로마틴 리모델링은 J 자체의 출력 변경이 아니라 어느 J가 가용해지는지를 결정하는 구조이며, D7의 평가 축 가용성 변경을 J_meta의 한 구현으로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 메타 평가 부재는 평가 기준 단일화와 D7 퇴화로 이어지고, 생쥐에서 가소성 규칙 자체가 변경되는 시냅스 메타가소성과 어느 평가 회로가 가용한지를 결정하는 크로마틴 리모델링이 J에 대한 J_meta 차원의 근거로 관찰된다. 메타 평가의 형태나 작동 방식에 대한 추가 조건 없이, J에 대한 J_meta의 존재라는 D14의 조건이 만족된다. 본 매핑은 J 자체의 입력 변이체에 동일한 J가 작동하는 사례(D9)나 J의 출력 가중치가 변경되는 사례(시냅스 강화 그 자체)는 D14가 아닌 D9·D13·D7로 구분하며, J_meta는 가소성 규칙 자체의 변경에 한정한다.

참고

• Abraham WC., Metaplasticity: tuning synapses and networks for plasticity, Nat Rev Neurosci 9(5):387, 2008 — DOI
• Clapier CR et al., Mechanisms of action and regulation of ATP-dependent chromatin-remodelling complexes, Nat Rev Mol Cell Biol 18(7):407–422, 2017 — DOI
• Kadoch C, Crabtree GR., Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics, Sci Adv 1(5):e1500447, 2015 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 미토콘드리아 외막 투과화(MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization)는 Bax/Bak 활성화에 의해 개시되며, 이 지점을 넘으면 시토크롬 c 방출과 카스파제 활성화로 이어지는 비가역적 아포토시스 경로가 진행된다(Tait & Green 2010). DNA 손상 응답(DDR)에서는 ATM/ATR 매개 손상 감지가 p53 활성화로 이어지고, 수복이 실패한 경우 세포노화 또는 사멸이 유도되는 것이 검출된다(Jackson & Bartek 2009). 다세포 수준에서 NLRP3 인플라마솜(inflammasome)은 priming 신호와 activation 신호의 2-신호 입력이 동시에 충족될 때 카스파제-1 활성화를 개시하며, 이로부터 가스더민 D 매개 파이롭토시스(pyroptosis)가 진행되는 것이 생쥐 대식세포에서 관찰된다(Schroder & Tschopp 2010). 생쥐 신경세포에서 NMDA 수용체 과활성화로 세포 내 칼슘이 누적되면 흥분독성(excitotoxicity) 경로가 개시되어 비가역적 신경세포 사멸이 진행된다(Choi 1988).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 옵션 축소 상태가 붕괴 영역에 도달했음을 표지하는 구조를 가지지 않는다면 어떤 단계에서 복원(D16) 회로가 개시되어야 하는지 정의되지 않을 것이며, 붕괴 회피 자체가 구조적으로 불가능하다고 볼 수 있다. MOMP, DNA 손상 임계, 인플라마솜 활성화 임계, 흥분독성 칼슘 누적 임계는 D15가 요구하는 임계 표지가 분자에서 세포·면역·신경 회로 수준에 이르는 다층에서 작동함을 시사한다. 특히 NLRP3의 2-신호 활성화처럼 임계 도달이 단일 자극이 아닌 복수 신호의 동시 발생으로 진행되는 것은, 임계가 단일 수치가 아닌 패턴이라는 D-Arch의 표기와 부합하는 것으로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 임계 부재는 붕괴 직전 판정 불가로 이어지고, 생쥐에서 미토콘드리아 MOMP, DNA 손상 응답 임계, 인플라마솜 활성화, 신경 흥분독성이 분자에서 세포·면역·신경 회로 수준에 이르는 다층에서 관찰된다. 임계값의 크기나 감지 방식에 대한 추가 조건 없이, 붕괴 위험 표지의 존재라는 D15의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Tait SWG, Green DR., Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond, Nat Rev Mol Cell Biol 11(9):621–632, 2010 — DOI
• Jackson SP, Bartek J., The DNA-damage response in human biology and disease, Nature 461(7267):1071–1078, 2009 — DOI
• Schroder K, Tschopp J., The Inflammasomes, Cell 140(6):821–832, 2010 — DOI
• Choi DW., Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system, Neuron 1(8):623–634, 1988 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 DNA 이중가닥 절단의 수복은 비상동말단연결(NHEJ, non-homologous end joining)과 상동재조합(HR, homologous recombination) 두 경로로 진행되며, 두 경로 모두 시도와 오류 가능성이 공존하는 형태로 작동한다 — NHEJ는 세포주기 전반에서 가용하나 결합 과정에서 오류가 도입될 수 있고, HR은 고충실도이나 자매 염색분체가 필요한 S/G2기에 한정된다(Lieber 2010). 다세포 수준에서 생쥐 소장 음와의 Lgr5+ 줄기세포는 방사선 조사나 화학적 손상으로 분화 세포 집단이 소실된 후 재증식과 분화를 통해 음와 구조를 회복하는 것이 계통 추적으로 측정된다(Barker 2014). 생쥐 간의 부분 절제(2/3 hepatectomy) 모델에서는 잔존 간세포가 재진입한 세포주기를 통해 약 7–10일에 걸쳐 본래 간 질량 근방으로 회복되는 것이 검출되며, 일정 비율의 동물에서는 재생이 충분히 진행되지 않는 사례도 함께 보고된다(Michalopoulos 2007). 세 사례 모두에서 복원이 진행되지 않거나 불완전하게 진행되는 경우가 함께 보고된다.

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 임계에 접근한 옵션 축소 상태를 되돌리려는 작용을 가지지 않는다면 분자 손상, 조직 손상, 기관 손상은 한 방향으로만 누적될 것이며, 임계 통과 후 붕괴를 회피할 구조가 정의되지 않는다고 볼 수 있다. DNA 수복 경로의 다중성, 줄기세포 매개 조직 회복, 부분 절제 후 간 재생은 D16이 요구하는 옵션 회복 시도 작용이 분자에서 기관에 이르는 다층에서 작동함을 시사한다. 각 경로가 결과를 보장하지 않은 채 시도된다는 점은 D-Arch가 정의한 복원의 비보장성과 부합하는 것으로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 복원 부재는 임계 통과 후 옵션 축소의 비차단으로 이어지고, 생쥐에서 DNA 수복 경로(NHEJ/HR), 장 상피 줄기세포 매개 음와 회복, 간 부분 절제 후 재생이 분자에서 기관 수준에 이르는 다층에서 관찰된다. 모든 사례에서 복원의 시도가 결과의 성공을 보장하지 않은 채 진행된다는 점도 D16 정의의 비보장성 조건과 부합한다.

참고

• Lieber MR., The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end-joining pathway, Annu Rev Biochem 79:181–211, 2010 — DOI
• Barker N., Adult intestinal stem cells: critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration, Nat Rev Mol Cell Biol 15(1):19–33, 2014 — DOI
• Michalopoulos GK., Liver regeneration, J Cell Physiol 213(2):286–300, 2007 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 모든 능동적 과정 — 신호전달, 능동 수송, 단백질 합성, DNA 복제와 수복, 세포골격 재구성, 분자 모터 운동 — 은 ATP 또는 GTP 가수분해를 동반하며, 진핵세포가 미토콘드리아를 통해 원핵세포 대비 약 10⁴–10⁶배 더 많은 에너지를 가용하게 된 격차가 게놈 복잡성의 구조적 조건으로 보고된다(Lane & Martin 2010). 다세포 수준에서 설치류 회백질 신경세포의 활동 전위 한 번과 시냅스 전달 한 번에 소모되는 ATP 양이 정량적으로 측정되며, 뇌 전체로는 체중의 약 2%임에도 휴식 시 전체 에너지 소비의 큰 비중을 차지하는 것이 검출된다(Attwell & Laughlin 2001). 생쥐를 포함한 포유류 개체 수준에서는 체질량과 기초대사율 사이에 알로메트리(allometry) 관계가 측정되며, 항온성 유지와 기관 작동에 필요한 에너지 소모가 개체 단위로 정량화된다(Speakman 2005). 능동적 행동의 어떤 사례에서도 비용 0의 측정값은 보고되지 않는다.

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 어떤 능동적 행동이 비용 0으로 진행될 수 있다면 해당 행동에 구조적 제한이 부재할 것이며, 임의의 속도와 빈도로 축소 과정이 발생할 수 있다고 볼 수 있다. 분자 수준의 ATP 가수분해 보편성, 신경 신호 전달의 정량적 에너지 예산, 개체 수준의 기초대사 알로메트리는 모든 능동적 과정에 양의 구조적 비용이 부과됨을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 비용 0의 행동은 임계와 복원 구조의 유지 불가로 이어지고, 생쥐에서 분자 수준의 ATP/GTP 가수분해 보편성, 신경 신호 전달의 ATP 예산, 개체 수준 기초대사 알로메트리가 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰된다. 비용의 종류나 단위에 대한 추가 조건 없이, 모든 능동적 행동에 양의 비용이 부과된다는 D17의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Lane N, Martin W., The energetics of genome complexity, Nature 467(7318):929–934, 2010 — DOI
• Attwell D, Laughlin SB., An energy budget for signaling in the grey matter of the brain, J Cereb Blood Flow Metab 21(10):1133–1145, 2001 — DOI
• Speakman JR., Body size, energy metabolism and lifespan, J Exp Biol 208(Pt 9):1717–1730, 2005 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 자극과 응답 사이에는 다단계 신호전달 지연이 누적되며, 생쥐 3T3 섬유아세포에서 마이크로플루이딕과 실시간 형광 영상으로 단일 세포 수준 NF-κB 핵 이동의 펄스 동역학(peak intensity, response time, 진동 횟수)이 측정된다(Tay et al. 2010). 다세포 수준에서 빠른 화학 시냅스의 신경 전달은 활동 전위 도달부터 시냅스후 응답까지 약 0.5–1 ms의 시간 간격을 두고 진행되는 것이 측정되며, 이 간격은 시냅스전 칼슘 유입과 소포 융합 단계에 의해 결정된다(Sabatini & Regehr 1996). 개체 수준에서 생쥐 시상하부-뇌하수체-부신축(HPA)의 글루코코르티코이드 분비는 즉각적인 항정 상태가 아닌 약 1시간 간격의 초일주기(ultradian) 박동 분비(pulse)와 24시간 간격의 일주기 박동 분비가 결합된 시계열 패턴으로 검출된다(Lightman & Conway-Campbell 2010).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 모든 인과 사건이 동시에 발생한다면 어떤 입력이 어떤 출력으로 이어졌는지 시간 축에서 구분할 수 없을 것이며, D9의 선택과 D16의 복원 사이의 인과 관계가 누적되지 않는다고 볼 수 있다. 분자·신경·내분비 다층에서 측정된 시간 간격은 인과 사건이 동시 발생하지 않아야 선택과 복원의 인과 누적이 가능하다는 것을 시사하며, D18이 요구하는 t(effect) > t(cause)의 조건이 다층에서 만족됨을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 지연 부재는 인과 관계 형성 불가로 이어지고, 생쥐에서 NF-κB 단일 세포 펄스 동역학, 시냅스 신경전달의 ms 단위 시간 간격, HPA 호르몬의 초일주기·일주기 박동 분비가 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰된다. 간격의 크기나 물리적 실현에 대한 추가 조건 없이, 원인과 결과 사이의 순서상 간격이 존재한다는 D18의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Tay S et al., Single-cell NF-κB dynamics reveal digital activation and analogue information processing, Nature 466(7303):267–271, 2010 — DOI
• Sabatini BL, Regehr WG., Timing of neurotransmission at fast synapses in the mammalian brain, Nature 384(6605):170–172, 1996 — DOI
• Lightman SL, Conway-Campbell BL., The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration, Nat Rev Neurosci 11(10):710–718, 2010 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포는 자신의 국소 환경만을 감지하며, 파라크린(paracrine)·오토크린(autocrine) 신호의 공간 범위는 발신 세포 주변 수십~수백 μm로 제한되는 것이 측정된다. 다세포 수준에서 생쥐 후각 신경(sensory neuron)은 약 1,000종의 후각 수용체 유전자 중 단일 종류만을 발현하는 것이 관찰되며, 같은 수용체를 발현하는 신경 세포의 축삭은 후각 망울(olfactory bulb)의 특정 사구체에 수렴하여 후각 감각 공간이 1-수용체 1-사구체 매핑으로 형성된다(Mombaerts et al. 1996). 이러한 국소성 원리는 다세포동물 일반에서도 보고되며, 모르포겐(morphogen) 농도 기울기를 따라 각 세포가 자신의 위치에서의 농도값만을 읽고 운명이 결정되는 위치 정보 원리가 정립되었고(Wolpert 1969, 이론), 초파리 배아의 Bicoid 모르포겐 측정 정밀도가 물리적 잡음 한계에 근접한 수준으로 정량화된 비교 사례가 보고된다(Gregor et al. 2007).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 전역 상태에 직접 접근할 수 있다면 한 세포의 결정이 다른 세포의 옵션에 즉시 반영되어 경계(D8)가 정의하는 내부/외부 구분이 무의미해질 것이며, 관측의 손실성(D5)이 성립할 이유도 없다고 볼 수 있다. 파라크린의 공간 제한, 모르포겐 측정의 물리적 한계, 후각 신경의 1-수용체 매핑은 시스템이 접근하는 상태 공간이 구조적으로 국소화되어 있음을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 전역 접근은 관측·경계·O(x) 정의의 동시 무효화로 이어지고, 생쥐에서 파라크린의 공간 제한, 모르포겐 위치 정보의 물리적 잡음 한계, 후각 신경 1-수용체 매핑이 분자에서 신경 회로에 이르는 다층에서 관찰된다. 경계의 형태나 투과성에 대한 추가 조건 없이, 접근 가능한 상태 공간에 구조적 한계가 존재한다는 D19의 조건이 모든 수준에서 만족된다.

참고

• Wolpert L., Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation, J Theor Biol 25(1):1–47, 1969 — DOI
• Gregor T et al., Probing the limits to positional information, Cell 130(1):153–164, 2007 — DOI
• Mombaerts P et al., Visualizing an olfactory sensory map, Cell 87(4):675–686, 1996 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포의 핵 내부 환경은 핵막으로 분리되며, 핵공 복합체(NPC, nuclear pore complex)가 RNA와 단백질의 출입을 매개하는 유일한 통로로 작동한다(Lim et al. 2008). 다세포 수준에서 생쥐 뇌의 모세혈관 내피세포는 밀착연접으로 봉합되고 능동 유출 수송체를 발현하여, 뇌 실질의 화학 환경이 전신 혈류로부터 독립적으로 유지되는 혈액-뇌 장벽(BBB, blood–brain barrier)이 형성된다. 거대분자나 비특이 약물의 통과는 차단되며, 영양분과 신호 분자는 특이 수송체를 통해서만 매개되는 것이 검출된다(Abbott et al. 2010). 정소의 정세관에서는 Sertoli 세포 사이의 밀착연접이 혈액-고환 장벽(blood–testis barrier)을 형성하여 발생 중인 정자세포를 면역계로부터 격리하며, 이 격리가 무너질 경우 자가면역성 정자 항체가 검출된다(Cheng & Mruk 2012).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 경계가 존재하더라도 외부 상태가 내부에 즉시 덮어쓰일 수 있다면 내부 상태의 지속이 불가능하고 D19의 폐쇄 경계가 작동할 기반이 사라진다고 볼 수 있다. 핵공 복합체의 매개 수송, BBB의 매개 수송, 혈액-고환 장벽의 면역 격리는 내부와 외부의 상호작용이 경계 단백질을 통해서만 매개되는 구조가 분자에서 기관 수준에 이르는 다층에서 작동함을 시사한다. 이 구조들은 모든 시스템에 강제되지 않는 조건부 구조이지만, 생쥐가 명백히 충족하는 사례로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 Enclosure 부재는 D19의 폐쇄 경계가 작동할 기반의 부재로 이어지고, 생쥐에서 핵공 복합체 매개 핵-세포질 수송, 혈액-뇌 장벽의 매개 수송, 혈액-고환 장벽의 면역 격리가 분자에서 기관 수준에 이르는 다층에서 관찰된다. 경계로 매개되는 내부-외부 독립이라는 D19.x의 조건부 구조가 생쥐에서 명백히 충족된다.

참고

• Lim RYH, Aebi U, Fahrenkrog B., Towards reconciling structure and function in the nuclear pore complex, Histochem Cell Biol 129(2):105–116, 2008 — DOI
• Abbott NJ et al., Structure and function of the blood–brain barrier, Neurobiol Dis 37(1):13–25, 2010 — DOI
• Cheng CY, Mruk DD., The blood-testis barrier and its implications for male contraception, Pharmacol Rev 64(1):16–64, 2012 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 종양 모델에서 진행 중인 종양은 증식 신호의 자율적 활성화, 성장 억제 회피, 세포사멸 저항, 텔로미어 제약 우회, 면역 감시 회피 등 복수의 평가 축이 차례로 무력화되는 동시에 증식이라는 단일 출력으로 누적 수렴되는 것이 관찰된다(Hanahan & Weinberg 2011). 면역 측면에서는 특정 자극(감염, CAR-T 세포 치료 등)에 의해 IL-6·TNF-α·IFN-γ 같은 사이토카인 농도가 단일 축으로 가속되어 다장기 손상으로 이어지는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이 생쥐 모델에서 검출되며, 동일한 패턴이 임상 보고에서도 관찰된다(Tisoncik et al. 2012). 만성 스트레스 자극이 반복되는 생쥐에서는 시상하부-뇌하수체-부신축의 활성이 지속적으로 누적되며, 이러한 누적이 알로스타 부하(allostatic load)로 측정되어 심혈관·면역·신경계 다축 손상이 보고된다(McEwen 2007).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 어떤 평가 축도 다른 축을 압도하지 않는 상태가 유지된다면 단일 축으로의 가속이 발생하지 않을 것이며, 다른 축이 검출하던 위험 신호도 무시되지 않는다고 볼 수 있다. 종양에서의 증식 단일 축 수렴, 사이토카인 폭풍에서의 면역 단일 축 가속, 알로스타 부하에서의 스트레스 축 만성 누적은 D20이 기술하는 단일 기준 가속의 구조적 경향이 분자·세포·면역·개체 수준에서 관찰됨을 시사한다.

판정

정합. D-Arch에서 단일 기준의 가속은 복수 경로를 비가역적으로 소거하여 임계 근방의 복원 대안 상실로 이어지고, 생쥐에서 종양 진행, 사이토카인 폭풍, 알로스타 부하가 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰된다. 본 매핑은 특정 질병의 원인이나 기전을 주장하지 않으며, 단일 기준 가속이라는 D20의 구조적 경향에만 한정한다.

참고

• Hanahan D, Weinberg RA., Hallmarks of Cancer: The Next Generation, Cell 144(5):646–674, 2011 — DOI
• Tisoncik JR et al., Into the eye of the cytokine storm, Microbiol Mol Biol Rev 76(1):16–32, 2012 — DOI
• McEwen BS., Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain, Physiol Rev 87(3):873–904, 2007 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포에서 활성산소(특히 과산화수소)는 SOD·카탈라제·글루타치온 페록시다제·퍼옥시리독신 등 다수의 효소에 의해 분산되어 처리되며, 이들의 활성 균형이 측정된다(Sies 2017). 다세포 수준에서 생쥐 골격근과 조혈 조직의 줄기세포 일부는 활성 분열 풀과 별도로 휴면(quiescent) 상태로 유지되어 손상 자극이 가해지기 전까지는 분화 결정을 보류하는 것이 관찰되며, 휴면 풀의 소실은 장기 재생 능력 저하와 함께 검출된다(Cheung & Rando 2013). 분자 회로 수준에서는 단일 유전자 결손에도 표현형이 즉각 붕괴하지 않는 견고성(biological robustness)이 다양한 생쥐 모델에서 보고되며, 이 견고성은 모듈 중복·피드백·경로 다각화의 결합으로 기술된다(Kitano 2004).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐가 분산·보류·다각화 작용을 가지지 않는다면 D20이 기술하는 단일 축 가속을 제어할 수단이 없고, 편향이 누적되어 임계 근방에서 복원 대안이 소멸한다고 볼 수 있다. 활성산소 처리의 효소 분산은 단일 효소의 집중 가속을 막는 분산의 직접 사례로, 줄기세포 휴면은 분화 선택을 미루어 옵션을 유지하는 보류의 직접 사례로, 분자 회로의 견고성은 단일 경로 의존을 막는 다각화의 직접 사례로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 완충 부재는 D20의 편향 누적과 복원 대안 소멸로 이어지고, 생쥐에서 활성산소 처리의 효소 분산, 줄기세포 휴면, 분자 회로 견고성이 분산·보류·다각화의 세 형식 각각에 직접 대응되는 사례로 관찰된다. 완충의 형태나 강도에 대한 추가 조건 없이, 분산·보류·다각화 작용의 존재라는 D21의 조건이 만족된다. 본 매핑은 D7(평가 다축)이나 D16(복원 다중 경로)에서 다룬 복수성 사실을 D21로 재인용하지 않으며, D21 정의가 요구하는 세 작용의 직접 구현에 한정한다.

참고

• Sies H., Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: Oxidative eustress, Redox Biol 11:613–619, 2017 — DOI
• Cheung TH, Rando TA., Molecular regulation of stem cell quiescence, Nat Rev Mol Cell Biol 14(6):329–340, 2013 — DOI
• Kitano H., Biological robustness, Nat Rev Genet 5(11):826–837, 2004 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포의 mTOR 회로는 외부 지휘자 없이 세포 내부의 영양·에너지 상태를 자체 감지하여 동화/이화 대사를 전환하는 것이 측정된다(Saxton & Sabatini 2017). AMPK는 ATP/AMP 비율 변화를 자체 감지하여 mTOR을 억제하고 자가포식을 개시하며, 이 회로의 입력과 출력이 모두 세포 내부에 위치한다(Garcia & Shaw 2017). 다세포 수준에서 생쥐 시상하부 시각교차상핵(SCN)의 신경세포는 외부 빛 입력이 차단된 항상 어둠 조건에서도 약 24시간 주기의 발현 진동을 자율적으로 유지하는 것이 검출된다(Mohawk & Takahashi 2011). 장 신경계(enteric nervous system)는 미주신경 등 외부 신경 입력이 차단되거나 적출 조건에서도 장 운동성과 분비를 자율적으로 유지하는 것이 보고된다(Furness 2012).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 완충 회로가 외부 개입에 의존한다면 그 개입이 중단되었을 때 완충이 함께 중단되어 D21의 편향 누적이 재개된다고 볼 수 있다. mTOR·AMPK의 자체 감지, SCN의 자율 진동, 장 신경계의 자율 운동성은 분자에서 기관계 수준에 이르는 다층에서 완충이 외부 개입 없이 구조 내부로부터 작동함을 시사한다. 모든 사례에서 외부 자극이 회로를 촉발(trigger)할 수는 있으나 응답 회로 자체가 내부에 있으며, 어떠한 외부 지휘자(중앙 통제 단위)에도 의존하지 않는다는 점에서 D22가 요구하는 비개입 조건과 부합하는 것으로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 외부 개입 의존은 개입 중단 시 완충 중단으로 이어지고, 생쥐에서 mTOR·AMPK 자체 감지, SCN 자율 진동, 장 신경계 자율 운동성이 분자에서 기관계 수준에 이르는 다층에서 관찰된다. 구현의 형태나 방식에 대한 추가 조건 없이, 완충이 구조 내부에서 작동한다는 D22의 조건이 만족된다. 본 매핑은 외부 자극이 회로를 촉발하는 사례와 외부 약물·인공 장치에 의존하는 사례를 구분하며, 후자만이 D22 모순에 해당한다.

참고

• Saxton RA, Sabatini DM., mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease, Cell 168(6):960–976, 2017 — DOI
• Garcia D, Shaw RJ., AMPK: Mechanisms of Cellular Energy Sensing and Restoration of Metabolic Balance, Mol Cell 66(6):789–800, 2017 — DOI
• Mohawk JA, Takahashi JS., Cell autonomy and synchrony of suprachiasmatic nucleus circadian oscillators, Trends Neurosci 34(7):349–358, 2011 — DOI
• Furness JB., The enteric nervous system and neurogastroenterology, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 9(5):286–294, 2012 — DOI

정합

생쥐에서의 구조

생쥐 세포의 종료 형태 중 아포토시스(apoptosis)는 카스파제 매개의 질서정연한 분해 과정으로 진행되며, 분해 산물(아미노산·뉴클레오타이드·지질)이 주변 세포에 의해 재흡수되는 것이 보고된다(Kerr et al. 1972). 발생 단계에서는 프로그램 세포사가 손가락 사이 조직 제거, 신경 회로 시냅스 가지치기, 면역 레퍼토리 형성 같은 형태형성(morphogenesis) 과정에 결합되어 있으며, 발생 PCD가 결손된 생쥐 모델에서 손가락 합지증이나 신경 회로 결손이 검출된다(Vaux & Korsmeyer 1999). 손상이 누적된 생쥐 세포는 영구적인 세포주기 정지 상태(세포노화, cellular senescence)로 진입하며, 이 상태의 세포는 종양 발생을 억제하는 동시에 SASP(senescence-associated secretory phenotype)를 통해 조직 항상성과 노화에 양면적 영향을 주는 것이 보고된다(Muñoz-Espín & Serrano 2014). 개체 수준에서 생쥐는 약 2–3년의 수명 동안 게놈 불안정성, 텔로미어 단축, 후성유전 변화, 단백질 항상성 상실 등 9가지 노화 특징을 누적하며, 이러한 특징은 개체 종료의 구조적 패턴으로 측정된다(López-Otín et al. 2013).

구조적 필연성으로 해석 (생쥐)

생쥐의 모든 종료가 비질서적 붕괴(괴사) 형태로만 진행된다면 종료 시점마다 주변 조직에 손상이 전파되어 I_min이 종료까지만 유효한 조건이 된다고 볼 수 있다. 아포토시스의 질서정연한 분해, 발생 PCD의 형태형성 결합, 세포노화의 조직 차원 종양 억제, 개체 노화의 패턴화된 누적은 D23이 요구하는 "붕괴가 아닌 완결" 형태가 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰됨을 시사한다. 특히 다세포 수준에서 단세포 종료가 조직·개체 형태형성에 결합된다는 사실은 D23이 명시한 "상위 시스템으로의 전이" 부분이 단세포 범위 밖에서 관찰되는 근거로 해석할 수 있다.

판정

정합. D-Arch에서 모든 종료가 붕괴라면 I_min이 유지 기준으로 기능할 수 없는데, 생쥐에서 아포토시스의 질서 분해, 발생 프로그램 세포사의 형태형성 결합, 세포노화의 조직 항상성 기여, 개체 노화의 패턴화된 누적이 분자에서 개체에 이르는 다층에서 관찰된다. cell.html이 단세포 범위에서 미해결로 남긴 D23의 "상위 시스템으로의 전이" 부분이 다세포 생쥐에서는 단세포 종료가 조직·개체 형태형성에 기여하는 사례로 직접 관찰된다. 본 매핑은 "상위 시스템"이 무엇인가에 대한 형이상학적 주장을 하지 않으며, 단세포 종료가 다세포 차원의 항상성과 형태형성에 결합되는 관찰에만 한정한다.

참고

• Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR., Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics, Br J Cancer 26(4):239–257, 1972 — DOI
• Vaux DL, Korsmeyer SJ., Cell death in development, Cell 96(2):245–254, 1999 — DOI
• Muñoz-Espín D, Serrano M., Cellular senescence: from physiology to pathology, Nat Rev Mol Cell Biol 15(7):482–496, 2014 — DOI
• López-Otín C et al., The hallmarks of aging, Cell 153(6):1194–1217, 2013 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D7(대사·성장·스트레스·면역 등 복수 신호 축의 병렬 평가), D13(세포 분화·단백질 응집·조직 리모델링의 비가역 진행), D16(단백질 항상성·자가포식·손상 수복·면역 해소 등의 복원 경로), D20(단일 축의 비제어 가속 동역학)이 모두 성립한다면, 한 신호 축이 운영 수준에서 만성적으로 고정될 때 복원 경로의 작동 조건이 닫히고 조직·개체 수준에서 가속적 손상 누적이 관찰되어야 한다. 고정의 원인이 구조 파손이 아닌 운영적 상태일 경우, 고정을 해소하는 개입이 복원 경로의 재가동과 조직·개체 수준의 손상 진행 완화를 초래해야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, TSC1 결손 생쥐에서 mTORC1-p70S6K 경로가 만성적으로 활성화되는 것이 측정되어 있고(Kwiatkowski et al. 2002), mTORC1이 자가포식 개시 복합체 ULK1의 Ser757 인산화를 통해 자가포식을 직접 억제하는 것이 기술되어 있다(Kim & Guan 2015). 중추신경계 특이적 자가포식(Atg7) 결손 생쥐에서 유비퀴틴화 단백질 응집체의 세포 내 누적과 신경 퇴행이 측정되어 있다(Komatsu et al. 2006). 유전적으로 mTOR 발현이 감소한 생쥐에서 조직 특이적 노화 지표의 진행이 지연되고 수명이 연장되는 것이 측정되어 있으며(Wu et al. 2013), 유전적으로 이질적인 생쥐 집단에 생애 후기부터 라파마이신을 투여한 개입에서 수명 연장이 측정되어 있다(Harrison et al. 2009).

판정

정합. SC-1의 각 전제(D7, D13, D16, D20)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-1이 예측하는 인과 전개 — 정상 D7 상태에서 단일 축(mTOR)의 운영적 고정이 D16(자가포식)의 작동 조건을 닫고 조직·개체 수준의 손상 누적(D20)으로 이어지는 전개 — 에 대응하는 현상이 TSC1 결손 모델, 자가포식 결손 생쥐의 응집체 축적, 유전적 mTOR 감소에 의한 노화 지연에서 관찰된다. 생애 후기 라파마이신 투여에 의한 수명 연장은 고정이 D7이나 D16의 구조 파손이 아닌 운영적 상태였음을 드러내며, 이는 SC-1이 요구하는 인과 방향(정상 D7 → 운영 고정 → D16 작동 조건 차단 → D20 가속)과 일치한다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 생쥐 분야는 이 현상을 mTOR 신호 전달 병리와 수명 연장 개입으로 기술한다.

참고

• Kwiatkowski DJ et al., A mouse model of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in Tsc1 null cells, Hum Mol Genet 11(5):525–534, 2002 — DOI
• Kim YC, Guan KL., mTOR: a pharmacologic target for autophagy regulation, J Clin Invest 125(1):25–32, 2015 — DOI
• Komatsu M et al., Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice, Nature 441(7095):880–884, 2006 — DOI
• Wu JJ et al., Increased mammalian lifespan and a segmental and tissue-specific slowing of aging after genetic reduction of mTOR expression, Cell Rep 4(5):913–920, 2013 — DOI
• Harrison DE et al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice, Nature 460(7253):392–395, 2009 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D19(통합된 선택 체계가 외부 상태 공간 Ω의 일부에만 직접 접근 가능하며, 각 하위 선택 단위는 자신의 경계 내 정보만 사용할 수 있는 구조), D5(접근한 정보가 선별·임계·이산화 사상에 의해 손실되는 구조)가 성립한다면, 생쥐의 어떤 하위 선택 체계에서도 외부 Ω 전체에 대한 완전 정보를 수집하여 그 위에서 최적 경로를 산출하는 것이 원리적으로 불가능해야 한다. 또한 가정적으로 전역 정보가 주어진다 해도, 그 정보에 기반한 단일 기준 최적화는 SC-1이 보인 경로를 통해 I_min 침식으로 이어져야 한다.

정합성

현재 생쥐 면역학에서는, T 림프구가 항원을 자유롭게 인식하지 않고 MHC(major histocompatibility complex) 분자에 결합된 펩타이드-MHC 복합체 형태로만 인식하는 MHC 제한(restriction)이 측정되어 있다(Zinkernagel & Doherty 1974). 생쥐 가슴샘에서 자기-반응성 T 림프구 클론이 음성 선별에 의해 제거되어 말초 repertoire의 특이성 공간이 사전 정리되는 것이 측정되어 있고(Kappler et al. 1987), 성숙 미접촉(naive) T 림프구 레퍼토리의 실제 크기가 V(D)J 재조합의 이론적 다양성보다 훨씬 작은 약 2×10⁶ 수준으로 제한되는 것이 측정되어 있다(Casrouge et al. 2000). MHC 클래스 I 분자가 결합하는 펩타이드가 특정 앵커 잔기(anchor residue)를 요구하여 가능한 펩타이드 공간의 일부만 제시되는 것이 생쥐 H-2 하플로타입에서 측정되어 있다(Falk et al. 1991). T 림프구의 활성화가 TCR(T cell receptor)-펩타이드 MHC 결합 친화도의 연속적 스펙트럼에 대해 단일 pMHC 리간드에 대한 임계값 기반의 이산적 사이토카인 분비 결정으로 나타나는 것이 측정되어 있다(Huang et al. 2013).

판정

정합. SC-2의 각 전제(D19, D5)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-2가 예측하는 귀결(전지적 최적화 불가)에 대응하는 구조가 생쥐 면역계에서 관찰된다. MHC 제한과 앵커 잔기 선별성은 항원 공간의 구조적 차단(D19), 가슴샘 선별과 repertoire 크기 한계는 “볼 수 있는” 항원 공간의 사전 경계 확정, TCR 활성화의 임계 기반 이산 결정은 접근한 정보의 손실 사상(D5)을 구성한다. 이 요소들의 결합으로 생쥐 면역계는 잠재적 병원체 에피토프 공간 전체에 대한 완전 정보를 수집하거나 그 위에서 전역 최적 방어를 산출할 수 없는 구조적 위치에 놓인다. Path B의 귀결은 본 페이지 SC-1 매핑(mTOR 축 운영적 고정 → 자가포식 차단 → 조직·개체 수준 손상 누적)과 동일한 인과 구조로 연결되며, 면역계 맥락에서는 단일 반응 모드 고정이 같은 방향의 I_min 침식을 초래할 것으로 바라볼 수 있다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 면역학은 이 현상을 MHC 제한, 클론 선별, 가슴샘 관용, 레퍼토리 제약으로 기술한다.

참고

• Zinkernagel RM, Doherty PC., Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system, Nature 248(5450):701–702, 1974 — DOI
• Kappler JW, Roehm N, Marrack P., T cell tolerance by clonal elimination in the thymus, Cell 49(2):273–280, 1987 — DOI
• Casrouge A et al., Size estimate of the αβ TCR repertoire of naive mouse splenocytes, J Immunol 164(11):5782–5787, 2000 — DOI
• Falk K et al., Allele-specific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules, Nature 351(6324):290–296, 1991 — DOI
• Huang J et al., A single peptide–major histocompatibility complex ligand triggers digital cytokine secretion in CD4+ T cells, Immunity 39(5):846–857, 2013 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D17(행동과 복원에 유한 비용이 소모되는 구조), D18(원인과 결과 사이에 시간 지연이 존재하는 구조), D19(판정 체계가 전역 상태를 즉시 감지할 수 없는 국소성 구조)가 모두 성립한다면, 손상 유발 속도가 해독·복원 효율을 구조적으로 초과하는 구간에서 옵션의 비가역적 소거가 발생해야 하며, 이 구간에서의 복원 개입은 비용과 지연의 제약에 의해 즉시·완전하게 작동할 수 없어야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, 아세트아미노펜(APAP) 과량 투여 시 독성 대사물(NAPQI)의 생성 속도가 글루타치온(glutathione) 해독 용량을 초과하면 간세포 괴사가 발생하는 용량 의존적 관계가 측정되어 있다(Mitchell et al. 1973). 글루타치온 전구체인 N-아세틸시스테인(NAC)의 투여가 글루타치온 보충을 통해 간 손상을 감소시키는 것이 생쥐에서 측정되어 있다(Saito et al. 2010).

판정

정합. SC-3의 각 전제(D17, D18, D19)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-3이 예측하는 인과 전개 — 손상 유발 속도가 해독·복원 효율을 초과하는 구간에서의 비가역 소거 — 에 대응하는 현상이 생쥐 APAP 간독성 모델에서 관찰된다. NAPQI 생성 속도가 글루타치온 해독 용량을 초과하는 임계값의 존재는 SC-3이 주장하는 속도 기반 구조적 상한과 부합하며, NAC에 의한 글루타치온 보충이 손상을 감소시키지만 고갈 이후의 회복은 자원과 시간의 제약을 받는다는 것은 D17·D18 결합 제약과 부합한다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 약리학과 독성학은 이 현상을 APAP 대사와 글루타치온 고갈에 의한 용량 의존적 간독성으로 기술한다.

참고

• Mitchell JR et al., Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism, J Pharmacol Exp Ther 187(1):185–194, 1973 — DOI
• Saito C et al., Novel mechanisms of protection against acetaminophen hepatotoxicity in mice by glutathione and N-acetylcysteine, Hepatology 51(1):246–254, 2010 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D4(복수의 가능한 상태가 열린 분기 구조), D13(선택과 변화가 비가역적으로 누적되는 구조), D16(붕괴 위험에 대한 옵션 회복 시도가 존재하는 구조), D17(행동과 복원에 유한 비용이 소모되는 구조), D18(원인과 결과 사이에 시간 지연이 존재하는 구조), D19(판정 체계가 전역 상태를 즉시 감지할 수 없는 국소성 구조)가 모두 성립한다면, 단일화된 상태가 지속될 때 복원이 의존하는 대안 경로 자체가 점진적으로 소거되어 복원의 작동 기반이 구조적으로 부족해져야 하며, 다양성이 유지되는 상태가 구조적 안정 조건이 되어야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, 무균(germ-free) 생쥐에 정상 미생물군이 정착된 후 14일 내에 체지방이 약 60% 증가하는 것이 측정되어 있다(Bäckhed et al. 2004). 어린 생쥐에 저용량 항생제를 노출하면 장내 미생물군의 조성이 변형되고 후속 대사 표현형이 지속적으로 변화하는 것이 측정되어 있다(Cho et al. 2012). 항생제 처리로 미생물군 조성이 변화된 생쥐에서 Clostridium scindens 등 특정 균종의 소실이 Clostridium difficile 감염 저항성 감소로 이어지고, 소실된 특정 균종의 정밀 재구성이 담즙산(bile acid) 매개 기전을 통해 저항성을 부분적으로 회복시키는 것이 측정되어 있다(Buffie et al. 2015).

판정

정합. SC-4의 각 전제(D4, D13, D16, D17, D18, D19)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-4가 예측하는 인과 전개 — 단일화 진행 시 복원이 의존하는 대안 경로의 점진적 소거와 다양성이 안정 조건으로 강제되는 구조 — 에 대응하는 현상이 생쥐 장내 미생물군에서 관찰된다. 무균 생쥐와 정상 미생물군 정착 생쥐 간 체지방 차이는 호스트가 미생물군의 존재 자체에 구조적으로 의존함을 보여주며, 항생제 노출 후 미생물군 조성 변화가 후속 표현형의 지속적 변화로 이어지는 것은 D13(비가역 축소)의 직접 구현이고, 특정 균종 소실에 따른 감염 저항성 감소와 정밀 재구성의 부분적 회복은 D16(복원)이 D17(비용)·D18(지연) 결합 제약 아래 즉시·완전하게 작동할 수 없다는 SC-4의 self-consuming 구간과 부합한다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 미생물생태학과 면역학은 이 현상을 미생물군 불균형(dysbiosis), 미생물군 다양성, 정착 저항성(colonization resistance)으로 기술한다.

참고

• Bäckhed F et al., The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage, PNAS 101(44):15718–15723, 2004 — DOI
• Cho I et al., Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity, Nature 488(7413):621–626, 2012 — DOI
• Buffie CG et al., Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile, Nature 517(7533):205–208, 2015 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D16(붕괴 위험에 대한 옵션 회복 시도가 존재하며, 이 시도가 본질적으로 탐색과 새 경로 시도를 포함하는 구조), D15(옵션이 임계 아래로 떨어지면 붕괴 위험이 발생하는 구조), D19(판정 체계가 전역 상태를 즉시 감지할 수 없는 국소성 구조)가 모두 성립한다면, 복원 과정에서의 실패 가능성을 제거하려는 시도는 복원의 작동 조건 자체를 파괴하여 옵션 소거를 차단할 수 없게 만들어야 한다.

정합성

현재 생쥐 면역학에서는, B 림프구가 생식중심(germinal center)에서 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation, SHM)를 거치며 항체 가변 영역에 높은 빈도로 점돌연변이가 도입되고, 이 변이체들 중 항원 친화도가 향상된 클론이 선별되는 과정이 측정되어 있다(Jacob et al. 1991). AID(activation-induced cytidine deaminase) 유전자가 결손된 생쥐에서 SHM과 항체 클래스 전환(class switch recombination) 모두 발생하지 않아 항체 친화도 성숙이 구조적으로 불가능한 것이 측정되어 있다(Muramatsu et al. 2000).

판정

정합. SC-5의 각 전제(D16, D15, D19)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-5가 예측하는 인과 전개 — 실패 가능성 제거 시 복원의 작동 조건 붕괴 — 에 대응하는 현상이 생쥐 B 림프구 생식중심 반응에서 관찰된다. SHM은 기능 저하 돌연변이를 구조적으로 포함하는 탐색 과정이며, AID 결손에 의한 SHM 제거가 항체 친화도 성숙(D16 복원)을 불가능하게 만드는 것은 SC-5가 주장하는 실패 제거 시 복원 차단의 구조와 부합한다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 면역학은 이 현상을 체세포 과돌연변이에 의한 친화도 성숙과 AID 의존 다양성 생성으로 기술한다.

참고

• Jacob J et al., Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centres, Nature 354(6352):389–392, 1991 — DOI
• Muramatsu M et al., Class switch recombination and hypermutation require activation-induced cytidine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme, Cell 102(5):553–563, 2000 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D19(판정 체계가 전역 상태를 즉시 감지할 수 없는 국소성 구조)가 성립하고, SC-4(다양성 유지 강제)와 SC-5(실패 제거 불가)가 본 페이지에서 정합으로 확인되어 있다면, 모든 판정이 단일 중심에 집중되는 구조는 유지될 수 없으며 판정이 분산되는 방향이 관찰되어야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, 장신경계(enteric nervous system)의 신경세포가 기능적으로 다양한 유형으로 분화되어 있으며 소장과 대장에서 유형 조성에 차이가 있는 것이 단세포 해상도로 측정되어 있다(Drokhlyansky et al. 2020). 장신경계는 중추신경계의 외래 신경 연결 없이도 연동 반사와 분비 조절을 수행할 수 있는 자율적 반사 회로를 가지는 것이 확립되어 있다.

판정

정합. SC-6의 전제(D19)에 대응하는 생쥐 구조와 참조되는 SC-4·SC-5의 정합이 확인되어 있으며, SC-6이 예측하는 인과 전개 — 단일 중심 판정의 구조적 불가능과 분산의 필연성 — 에 대응하는 현상이 생쥐 장신경계에서 관찰된다. 장신경계의 다양한 유형의 신경세포가 소화관 전체에 분산되어 국소 구역에서 감각·운동·분비를 조절하는 것은 D19에 의한 판정 분산의 구현이며, 외래 신경 연결 없이도 장 기능이 유지되는 것은 중앙 판정 없이 분산 판정만으로 기능이 존속함을 드러낸다. 본 매핑은 SC-4(다양성 유지 강제, 정합)와 SC-5(실패 제거 불가, 정합)를 전제로 한다(NE-S10). 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 신경생리학은 이 현상을 장신경계의 자율적 반사 회로와 중추-말초 신경 조절 구조로 기술한다.

참고

• Drokhlyansky E et al., The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution, Cell 182(6):1606–1622, 2020 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D3(전이가 존재하는 구조), D6(제약 패턴이 변화하는 구조), D16(복원이 새 경로 탐색을 포함하는 구조), D23(종료가 상위 시스템으로의 전이를 포함해야 하는 구조)가 모두 성립한다면, 정체성이 고정된 시스템은 제약 변화에 대응할 수 없어 허용 행동이 축소되고 복원 경로가 차단되어야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, 장 음와(intestinal crypt)에서 Lgr5+ 줄기세포가 소실된 후 Bmi1+ 예비 세포 집단이 줄기세포 기능을 대체하여 음와 항상성을 유지하는 것이 측정되어 있다(Tian et al. 2011). 분비 계열로 이미 분화가 진행된 Dll1+ 전구세포가 음와 손상 시 줄기세포 상태로 복귀하는 것이 측정되어 있다(van Es et al. 2012).

판정

정합. SC-7의 각 전제(D3, D6, D16, D23)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-7이 예측하는 인과 전개 — 정체성 고정 시 복원 경로 차단과 허용 행동 축소 — 의 반대 구조, 즉 정체성의 가변성이 복원을 가능하게 하는 현상이 생쥐 장 음와에서 관찰된다. Lgr5+ 줄기세포 소실 후 예비 세포 집단의 기능 대체와 분화 세포의 줄기세포 상태 복귀는 세포 정체성이 고정되어 있지 않으며 조건에 따라 변화할 수 있음을 드러낸다. 이는 정체성 고정이 복원을 차단하고 붕괴로 이어진다는 SC-7의 구조와 부합한다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 줄기세포 생물학은 이 현상을 세포 가소성(plasticity)과 예비 줄기세포 활성화로 기술한다.

참고

• Tian H et al., A reserve stem cell population in small intestine renders Lgr5-positive cells dispensable, Nature 478(7368):255–259, 2011 — DOI
• van Es JH et al., Dll1+ secretory progenitor cells revert to stem cells upon crypt damage, Nat Cell Biol 14(10):1099–1104, 2012 — DOI

정합

생쥐에서의 대응

생쥐에서 D10(선택의 결과를 내부 구조에 귀속시키는 사상), D21(편향 누적을 분산·보류·다각화로 완충하는 구조), D22(완충이 외부 개입 없이 구조 자체로 작동하는 조건), D23(종료가 붕괴가 아닌 상위 시스템으로의 전이인 구조)가 모두 성립한다면, 이 네 구조의 결합이 깨질 때 각 결합 부재에 고유한 붕괴 유형이 관찰되어야 한다.

정합성

현재 생쥐에서는, 세포자멸사(apoptosis)가 세포 자율적 자기 손상 평가, BCL-2 계열 단백질에 의한 사멸 신호 완충, 외부 명령 없이 세포 자체 구조에 의한 개시, 그리고 주변 세포의 탐식 회수에 의한 질서 있는 종료가 결합된 과정으로 확립되어 있다. Bcl-2 유전자가 결손된 생쥐에서 사멸 신호 완충이 부재하면 과도한 세포자멸사가 발생하여 림프구 감소증과 다낭성 신장 질환이 나타나는 것이 측정되어 있다(Veis et al. 1993). p53 유전자가 결손된 생쥐에서 발달은 정상이지만 6개월 내에 다양한 종양이 자발적으로 발생하는 것이 측정되어 있다(Donehower et al. 1992). Caspase-8 유전자가 결손된 생쥐에서 배아 치사가 발생하며, 이 치사가 RIPK3 의존적 괴사(necroptosis)에 의해 매개되는 것과, Caspase-8/RIPK3 이중 결손 생쥐에서 치사가 구제되어 정상 발달하는 것이 측정되어 있다(Kaiser et al. 2011). 스트렙토조토신(STZ)을 생쥐에 반복 저용량 투여하면 췌도 염증(insulitis)이 발생하고 거의 완전한 β세포 파괴와 당뇨병으로 진행되는 것이 측정되어 있다(Like & Rossini 1976).

판정

정합. SC-8의 각 전제(D10, D21, D22, D23)에 대응하는 생쥐 구조가 독립적으로 확인되어 있으며, SC-8이 예측하는 4유형 붕괴 모두에 대응하는 현상이 관찰된다. Type B(¬D21, 완충 부재 → 과도한 세포 사멸)는 Bcl-2 결손 생쥐에서, Type C(¬D10, 귀속 부재 → 손상 세포 부적절 생존)는 p53 결손 생쥐의 종양 감수성에서, Type D(¬D23, 종료 = 항상 붕괴)는 Caspase-8 결손 생쥐의 RIPK3 의존 괴사 매개 배아 치사에서, Type A(¬D22, 조절의 외부 의존화)는 STZ에 의한 β세포 파괴로 내장 인슐린 조절이 소실되어 당뇨병이 발생하는 것에서 관찰된다. 다만 이것은 D-Arch의 구조적 해석이며, 세포생물학은 이 현상을 BCL-2 계열 단백질의 항사멸 기능과 세포자멸사 조절 기전으로 기술한다.

참고

• Veis DJ et al., Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair, Cell 75(2):229–240, 1993 — DOI
• Donehower LA et al., Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours, Nature 356(6366):215–221, 1992 — DOI
• Kaiser WJ et al., RIP3 mediates the embryonic lethality of caspase-8-deficient mice, Nature 471(7338):368–372, 2011 — DOI
• Like AA, Rossini AA., Streptozotocin-induced pancreatic insulitis: new model of diabetes mellitus, Science 193(4251):415–417, 1976 — DOI

자기 참조

본 매핑에 대한 적용

본 매핑 자체가 서술 체계 ℒ에 해당하며, D0(Ω ≠ ∅), D1(구분), D9(선택), D13(비가역 축소), D19(국소성)가 성립한다면, 본 매핑은 생쥐의 가능한 상태 공간 Ω를 완전하게 포섭할 수 없어야 한다.

정합성

본 매핑은 생쥐(Mus musculus)를 선택 시스템으로 가정하고, Core D0–D23와 SC-1–SC-9의 구조를 생쥐의 특정 현상에 대응시켰다. 이 과정에서 매핑이 선택한 현상(mTOR 신호, 면역 레퍼토리, 간독성, 미생물군, 체세포 과돌연변이, 장신경계, 세포 가소성, 세포자멸사)은 생쥐 생물학의 일부이며, 다루지 않은 영역(감각계, 운동계, 발달, 행동, 생식, 노화의 다른 축 등)이 구조적으로 남는다. 이 잔여는 매핑의 결함이 아니라 어떤 서술 체계도 Ω를 완전히 포섭할 수 없다는 SC-9의 직접 적용이다.

판정

자기 참조. SC-9는 SC-1–SC-8의 결과가 아니라 그들이 작동하기 위해 항상 배경으로 성립하는 메타 귀결이다. 본 매핑은 어떤 서술 체계 ℒ도 가능한 상태 공간 Ω를 완전하게 포섭할 수 없다는 SC-9의 적용을 받으며, 매핑이 선택한 현상들은 생쥐 구조의 일부이고 다루지 않은 영역의 존재 자체가 SC-9의 구조적 귀결이다. D-Arch는 자기 자신을 완전히 서술할 수 없으며, 본 매핑도 마찬가지이다.

참고

• SC-9는 매핑 자체에 적용되는 자기 참조적 귀결이므로 외부 인용이 없다.